Prednizon w terapii thymomy – przełomowe odkrycie biomarkera

Czy Prednizon pokonuje thymomę?

Prednizon jako skuteczna terapia dla pacjentów z zaawansowaną thymomą typu B – przełomowe odkrycie biomarkera

Thymoma, dominujący typ nowotworów w przednim śródpiersiu, często współwystępuje z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z miastenią gravis (MG) – schorzeniem charakteryzującym się osłabieniem mięśni i zmęczeniem. Badania wykazały, że całkowita resekcja chirurgiczna (R0) jest najważniejszym czynnikiem prognostycznym dla pacjentów z thymomą. Niestety, ze względu na podstępny początek choroby, blisko 30% pacjentów jest diagnozowanych dopiero w stadium III lub IV, tracąc szansę na leczenie operacyjne. Sytuację komplikuje fakt, że guzy grasicy nie są wrażliwe na chemioterapię, a brak skutecznych leków celowanych stawia lekarzy w trudnej sytuacji podczas leczenia nieoperacyjnych i przerzutowych przypadków thymomy.

Co ciekawe, podczas leczenia pacjentów z ciężką miastenią gravis i miejscowo zaawansowaną thymomą za pomocą prednizonu, zaobserwowano nie tylko remisję MG, ale również zmniejszenie wielkości guza. Od 2020 roku zespół badaczy z Pekinu rozpoczął stosowanie prednizonu w leczeniu opornej thymomy, jednocześnie poszukując biomarkera, który mógłby identyfikować przypadki potencjalnie reagujące na tę terapię.

Jakie metody ujawniają skuteczność terapii prednizonem?

Badanie przeprowadzono retrospektywnie na grupie 96 pacjentów z Oddziału Chirurgii Klatki Piersiowej Szpitala Tongren w Pekinie w latach 2020-2023. Pacjenci przeszli biopsję igłową lub otwartą, a diagnoza patologiczna została potwierdzona przed rozpoczęciem leczenia prednizonem. Octan prednizonu podawano przez co najmniej miesiąc w dawce doustnej 0,6 mg/kg. “Nasze podejście opierało się na dokładnej ocenie maksymalnej średnicy guza przed i po leczeniu prednizonem, wykorzystując skany tomografii komputerowej” – piszą autorzy badania.

Wyniki badania były zdumiewające – u 58 pacjentów (60,4%) zaobserwowano zmniejszenie średnicy guza o co najmniej 30%. Co istotne, najlepszą odpowiedź na leczenie prednizonem wykazali pacjenci z thymomą typu B1 i B2. W przypadku typu B1, u 18 pacjentów redukcja średnicy wynosiła 30-60%, a u 10 pacjentów 60-90%. Jeszcze lepsze rezultaty osiągnięto w przypadku typu B2, gdzie 13 pacjentów uzyskało redukcję 30-60%, 16 pacjentów 60-90%, a u jednego pacjenta guz całkowicie zniknął w badaniu CT. Tymczasem u pacjentów z thymomą typu A, AB i B3 nie zaobserwowano znaczącej odpowiedzi na leczenie prednizonem.

Dlaczego niektóre typy thymomy reagują na prednizon, a inne nie? Badacze postanowili zgłębić mechanizmy immunologiczne leżące u podstaw tego zjawiska. Ponieważ glikokortykosteroidy znacząco wpływają na limfocyty T, a grasica jest kluczowym narządem odpowiedzialnym za homeostazę i funkcję komórek T, zespół skupił się na badaniu komórek TEMRA (CD45RA+ CCR7-), które są zaangażowane w immunosenescencję i choroby autoimmunologiczne.

Analiza immunofluorescencyjna tkanek nowotworowych przed leczeniem prednizonem wykazała obecność komórek TEMRA głównie w thymomie typu B. Wyniki te potwierdzono za pomocą cytometrii przepływowej. “Nasze badania jednoznacznie wykazały, że odsetek komórek TEMRA jest zwiększony w tkankach thymomy typu B1, B2 i B3, podczas gdy w typach A i AB jest podobny do grupy kontrolnej” – wyjaśniają badacze.

Czy wyniki badania zmieniają podejście kliniczne?

Co więcej, zespół odkrył, że komórki TEMRA mogą wydzielać interleukinę 8 (IL-8), przy czym poziom IL-8+ TEMRA w typie B3 był niższy niż w typach B1 i B2. To mogłoby tłumaczyć, dlaczego prednizon wykazuje wyraźniejszy efekt w zmniejszaniu thymomy typu B1 i B2 niż typu B3. Po leczeniu prednizonem zaobserwowano zmniejszenie liczby komórek IL-8+ TEMRA w tkankach thymomy typu B1 i B2.

Jakie są implikacje kliniczne tych odkryć? Czy wysoki poziom komórek IL-8+ TEMRA może służyć jako biomarker wskazujący, że leczenie glikokortykosteroidami może być skuteczne u pacjentów z thymomą typu B1 i B2? Autorzy badania proponują potwierdzenie typu patologicznego thymomy przed operacją i pomiar odsetka komórek IL-8+ TEMRA w próbkach z biopsji igłowej za pomocą cytometrii przepływowej, co może być kluczowe przed rozpoczęciem leczenia prednizonem.

“Nasze badanie wykazało, że wysoki poziom komórek IL-8+ TEMRA jest biomarkerem wskazującym, że leczenie glikokortykosteroidami może być skuteczne u pacjentów z thymomą typu B1 i B2” – podkreślają autorzy. “W ten sposób możemy ocenić, czy pacjent kwalifikuje się do leczenia prednizonem, co może przełamać ograniczenia obecnej chemioterapii, immunoterapii i terapii celowanej, dając szansę operacyjną pacjentom z nieoperacyjną thymomą”.

Warto zauważyć, że terapia prednizonem wiązała się z pewnymi działaniami niepożądanymi – 11 pacjentów doświadczyło zaburzeń elektrolitowych, 53 pacjentów bezsenności, 40 utraty apetytu, a 25 otyłości. Jednak żaden z pacjentów nie wykazał infekcji rany ani opóźnionego gojenia się ran, co jest istotną informacją w kontekście planowania późniejszego leczenia chirurgicznego.

Jakie mechanizmy kryją się za działaniem prednizonu?

Odkrycia te mają ogromne znaczenie dla pacjentów z thymomą typu B w stadium III lub IV, ponieważ mogą wydłużyć ich czas przeżycia i poprawić jakość życia. Czy IL-8+ TEMRA stanie się standardowym biomarkerem w kwalifikacji pacjentów do leczenia prednizonem? Czy terapia glikokortykosteroidami znajdzie stałe miejsce w algorytmach leczenia zaawansowanej thymomy? Odpowiedzi na te pytania przyniosą zapewne kolejne badania kliniczne.

Jak wyjaśniają autorzy badania, odkrycie to jest szczególnie ważne w kontekście wcześniejszych badań nad rolą IL-8 w progresji i nawrocie thymomy. Od 2015 roku naukowcy zwracają uwagę na znaczenie tej interleukiny, która jest obecnie badana jako potencjalny biomarker, głównie w chorobach zapalnych. IL-8 jest znana ze swojego znaczenia w wielu nowotworach, w tym w patogenezie czerniaka, jego rokowaniu i terapii.

Badanie potwierdziło, że w thymomie typu B komórki TEMRA mogą również wydzielać IL-8, przy czym wyższy odsetek komórek IL-8+ TEMRA obserwuje się w typach B1 i B2 w porównaniu z typem B3. Czy ta różnica może być kluczem do zrozumienia różnej odpowiedzi na leczenie prednizonem? “Nasze badania wskazują, że poziom komórek IL-8+ TEMRA w typie B3 był niższy niż w tkankach thymomy B1 i B2, a prednizon zmniejsza poziom komórek IL-8+ TEMRA w typach B1 i B2” – zauważają badacze.

Warto zastanowić się nad mechanizmem działania prednizonu w kontekście komórek TEMRA. Badania wskazują, że zmiany związane z wiekiem w populacjach ludzkich komórek T, szczególnie terminalnie zróżnicowanych komórek pamięci efektorowej CD8+ CD45RA+ (TEMRA), przyczyniają się do immunosenescencji i są zwiększone w związanych z wiekiem przewlekłych chorobach zapalnych, takich jak choroba Alzheimera czy zapalenie mięśnia sercowego. Leczenie glikokortykosteroidami może prowadzić do wyczerpania fenotypu komórek CD8+ TEMRA, ze zwiększoną ekspresją prozapalnych chemokin. Te komórki wchodzą w interakcje z komórkami odporności wrodzonej i pozbawione są kluczowych sygnałów przeciwzapalnych.

Jak te odkrycia przekładają się na praktykę kliniczną? Badacze proponują, aby przed leczeniem prednizonem potwierdzić typ patologiczny thymomy i zmierzyć odsetek komórek IL-8+ TEMRA w próbkach z biopsji igłowej za pomocą cytometrii przepływowej. W ten sposób można ocenić, czy pacjent kwalifikuje się do leczenia prednizonem. “To podejście może przełamać ograniczenia obecnej chemioterapii, immunoterapii i terapii celowanej, dając szansę operacyjną pacjentom z nieoperacyjną thymomą” – podkreślają autorzy.

Czy możemy mówić o przełomie w leczeniu zaawansowanej thymomy? Badania potwierdzają, że dokładne usunięcie chirurgiczne (resekcja R0) jest krytycznym wskaźnikiem prognostycznym dla pacjentów z thymomą. Niestety, około 30% osób z thymomą wykazuje progresję choroby do stadium III lub IV z powodu subtelnego początku guza. Większość pacjentów z thymomą w stadium III lub IV nie osiąga statusu resekcji R0. W związku z tym terapia neoadjuwantowa jest niezbędna dla pacjentów ze zdiagnozowaną thymomą w stadium III lub IV, aby poprawić wyniki leczenia.

Jednak rozwój terapii neoadjuwantowej dla thymomy był w ostatnich dziesięcioleciach spowolniony, częściowo z powodu ograniczeń i wyzwań związanych z immunoterapią i interwencjami terapii celowanej. Badanie to, wraz z wcześniejszymi raportami przypadków, wskazuje, że octan prednizonu może znacząco zmniejszyć thymomę. W związku z tym kluczowe jest odpowiednie określenie czasu i scenariusza stosowania glikokortykosteroidów w leczeniu thymomy.

Jakie są praktyczne implikacje tych odkryć dla lekarzy? Przede wszystkim, przed podjęciem decyzji o leczeniu prednizonem, warto rozważyć wykonanie biopsji w celu określenia typu patologicznego thymomy. Następnie, za pomocą cytometrii przepływowej, można ocenić poziom komórek IL-8+ TEMRA w próbce biopsyjnej. Wysoki poziom tych komórek w typach B1 i B2 może wskazywać na potencjalną skuteczność leczenia prednizonem.

Warto zwrócić uwagę na szczegóły metodologiczne badania. Próbki tkanek nowotworowych były natychmiast zamrażane w ciekłym azocie i przechowywane w temperaturze –80°C do dalszej analizy. Protokół badania i procedury pobierania próbek zostały zatwierdzone przez Komisję Bioetyczną Szpitala Tongren w Pekinie. Od każdego pacjenta uzyskano świadomą pisemną zgodę przed pobraniem próbki. Wszystkie procedury badawcze przeprowadzono zgodnie z zatwierdzonym protokołem.

W badaniu wykorzystano zaawansowane techniki laboratoryjne, takie jak cytometria przepływowa i immunofluorescencja. Do oceny ekspresji IL-8 komórki były barwione na ekspresję powierzchniową CD45RA i CCR7, a następnie utrwalane i przepuszczalne przy użyciu odczynników IntraPrep Permeabilization (Immunotech) oraz znakowane biotynylowanym anty-IL-8 i streptawidyną sprzężoną z PE. Obrazy były zbierane na mikroskopie konfokalnym (LSM 700; Carl Zeiss) z oprogramowaniem Zen 2011 przy użyciu obiektywów 63× w temperaturze pokojowej, a następnie przetwarzane przy użyciu ImageJ (National Institutes of Health).

Warto również wspomnieć o analizie statystycznej zastosowanej w badaniu. Poziom ekspresji cytokin określono przy użyciu oprogramowania Statistical Package for the Social Sciences (wersja 23.0; IBM, Armonk, NY, USA), a analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania Graphpad Prism (wersja 8.0; Graphpad Software Inc., San Diego, CA, USA). Dane pomiarowe o rozkładzie normalnym wyrażono jako średnią ± odchylenie standardowe, a grupy porównano za pomocą testu t, podczas gdy do porównania poziomów komórek TEMRA w różnych podtypach przed leczeniem zastosowano analizę wariancji (ANOVA). Ponadto zastosowano test Dunnetta do porównań parami post-hoc, który skorygował problemy związane z wielokrotnymi porównaniami. W przypadku danych pomiarowych, które nie były zgodne z rozkładem normalnym, do porównania między grupami zastosowano test sumy rang. Różnice uznano za statystycznie istotne przy p < 0,05.

Aby wykluczyć wpływ prednizonu na komórki nowotworowe, badacze dodatkowo zliczyli poziomy Mki67 przed i po leczeniu i stwierdzili, że poziomy Mki67 w różnych typach tkanek thymomy nie reagowały znacząco na terapię hormonalną. Jest to ważna obserwacja, która sugeruje, że efekt terapeutyczny prednizonu może być związany z jego wpływem na komórki immunologiczne, a nie bezpośrednio na komórki nowotworowe.

Jakie są ograniczenia tego badania i jakie pytania pozostają bez odpowiedzi? Badanie było retrospektywne i obejmowało stosunkowo niewielką grupę pacjentów. Konieczne są dalsze badania prospektywne na większej grupie pacjentów, aby potwierdzić te wyniki. Ponadto, nie jest jasne, czy długotrwałe stosowanie prednizonu może prowadzić do rozwoju oporności lub innych powikłań.

Niemniej jednak, odkrycie to otwiera nowe możliwości terapeutyczne dla pacjentów z zaawansowaną thymomą typu B1 i B2. “Jest to niezwykle istotne w przedłużaniu życia pacjentów z thymomą” – podsumowują badacze.

Badanie potwierdza zwiększoną liczbę komórek TEMRA w thymomie typu B. Zjawisko to wskazuje, że thymoma typu B może promować starzenie się komórek, gromadzenie komórek TEMRA i cytokin zapalnych. Co więcej, wysoki poziom komórek IL-8+ TEMRA może służyć jako biomarker wskazujący, że leczenie glikokortykosteroidami może być skuteczne u pacjentów z thymomą typu B1 i B2. To odkrycie ma ogromne znaczenie dla pacjentów z thymomą typu B w stadium III lub IV, ponieważ może poprawić ich przeżywalność i jakość życia, oferując istotną wartość w pokonywaniu thymomy.

Podsumowanie

Badacze z Pekinu odkryli, że prednizon może być skutecznym lekiem w terapii thymomy typu B1 i B2, zwłaszcza u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby. W przeprowadzonym badaniu na 96 pacjentach, u 60,4% zaobserwowano zmniejszenie średnicy guza o co najmniej 30%. Najlepsze wyniki uzyskano u pacjentów z thymomą typu B1 i B2, podczas gdy typy A, AB i B3 nie wykazały znaczącej odpowiedzi na leczenie. Kluczowym odkryciem jest zidentyfikowanie biomarkera w postaci komórek IL-8+ TEMRA, których wysoki poziom wskazuje na potencjalną skuteczność terapii prednizonem. Mimo występowania działań niepożądanych, takich jak zaburzenia elektrolitowe czy bezsenność, terapia ta może stanowić przełom w leczeniu zaawansowanej thymomy, dając szansę operacyjną pacjentom z nieoperacyjną formą nowotworu. Odkrycie to ma szczególne znaczenie, biorąc pod uwagę, że około 30% pacjentów diagnozowanych jest dopiero w stadium III lub IV choroby.