CDC42 jako biomarker w leczeniu przerzutowego raka prostaty – nowe perspektywy

Czy CDC42 może zmienić podejście do leczenia mCRPC?

Rak prostaty zajmuje drugie miejsce pod względem częstości występowania nowotworów i piąte miejsce jako przyczyna zgonów związanych z nowotworami u mężczyzn na całym świecie, zgodnie z najnowszymi globalnymi statystykami dotyczącymi raka. Deprywacja androgenowa stanowi skuteczną metodę leczenia raka prostaty, jednak około 1,2% do 2,1% przypadków może ostatecznie rozwinąć się w przerzutowego, opornego na kastrację raka prostaty (mCRPC). Obecnie abirateron w połączeniu z prednizonem jest powszechnie stosowany w terapii mCRPC, co wiąże się ze stosunkowo poprawioną przeżywalnością. Niemniej jednak niektórzy pacjenci z mCRPC nie reagują dobrze na terapię abirateronem z prednizonem i mają złe rokowanie. Dlatego poszukiwanie możliwych do zastosowania biomarkerów prognostycznych, które przewidywałyby odpowiedź i przeżywalność w terapii abirateronem z prednizonem u pacjentów z mCRPC, jest uzasadnione.

Cell division cycle 42 (CDC42), jako członek rodziny guanozynotrifosforaz (GTPaz) Rho, bezpośrednio reguluje wzrost i progresję różnych nowotworów. W przypadku nowotworów zależnych od hormonów, CDC42 bezpośrednio promuje ich proliferację, inwazję i przerzuty, takie jak rak jajnika, piersi i tarczycy. Jednocześnie CDC42 pośrednio przyspiesza progresję nowotworów poprzez hamowanie aktywacji limfocytów T CD8+ i indukowanie ucieczki immunologicznej nowotworu. Korzystając z powyższych funkcji, CDC42 wykazuje również potencjał jako biomarker prognostyczny w nowotworach. W aspekcie raka prostaty, jedno badanie wskazuje, że CDC42 przyspiesza ruchliwość komórek raka prostaty poprzez mediację fosforylacji kinazy 1 aktywowanej przez p21 (PAK1), inne badanie obserwuje, że celowanie w GTPazę Rac1/CDC42 hamuje wzrost guza i poprawia przeżywalność u myszy z ksenoprzeszczepem raka prostaty. Powyższe odkrycia wskazują na potencjał CDC42 jako biomarkera do prognozowania raka prostaty. Jednak wartość prognostyczna CDC42 u pacjentów z mCRPC leczonych abirateronem z prednizonem jest rzadko raportowana.

Jak zaprojektowano badanie nad biomarkerem CDC42?

Dlatego celem badania była ocena zmian poziomu CDC42 w surowicy podczas leczenia oraz ich związku z cechami klinicznymi i prognozą u pacjentów z mCRPC, którzy przeszli terapię abirateronem z prednizonem. W badaniu retrospektywnie analizowano 72 pacjentów z mCRPC rozpoczynających terapię abirateronem z prednizonem w okresie od lutego 2021 do listopada 2024 roku. Kryteria włączenia obejmowały histologiczne rozpoznanie raka prostaty, potwierdzonego opornego na kastrację raka prostaty z przerzutami, wiek powyżej 18 lat, stan sprawności ECOG PS 0-1, dostępność próbek surowicy do badania oraz danych klinicznych. Dodatkowo włączono 30 dopasowanych wiekowo zdrowych osób jako grupę kontrolną. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Szpitala Dzielnicy Sijing w Shanghaiu Songjiang z numerem zatwierdzenia SJYY202401 i zostało przeprowadzone zgodnie z odpowiednimi wytycznymi i przepisami Komisji Etycznej. Świadomą zgodę uzyskano od badanych lub ich rodzin.

Zbierano dane kliniczne pacjentów z mCRPC, w tym wiek, wynik w skali Gleasona, historię wcześniejszej terapii, cechy choroby i wskaźniki biochemiczne. Próbki surowicy pobierano od pacjentów z mCRPC na początku badania i 2 miesiące po leczeniu (M2), a także od zdrowych kontroli po rekrutacji. Poziom CDC42 w surowicy określano za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) przy użyciu zestawu firmy Senoricom Biotechnology (Beijing) Co., Ltd., Chiny, zgodnie z instrukcją. Pacjenci z mCRPC otrzymywali terapię abirateronem z prednizonem zgodnie z potrzebami klinicznymi i osobistą chęcią. Rutynowa obserwacja pacjentów z mCRPC odbywała się co 2 miesiące w ciągu pierwszego półrocza, a następnie co 3 miesiące, zgodnie z zaleceniami odpowiednich wytycznych i praktyką kliniczną. Obserwacja była prowadzona w oparciu o rutynowe praktyki i faktyczny stan pacjentów. Oceniano progresję radiograficzną według zmodyfikowanych kryteriów RECIST v1.1 lub kryteriów Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2), a następnie obliczano przeżycie wolne od progresji radiograficznej (rPFS). Dodatkowo obliczano przeżycie całkowite (OS) na podstawie statusu przeżycia pacjenta.

Do analizy statystycznej wykorzystano SPSS v27.0 (IBM Corp., Ameryka). Do mapowania graficznego zastosowano GraphPad Prism v8.01 (GraphPad Software Inc., Ameryka). Poziomy CDC42 między badanymi porównywano za pomocą testu sumy rang Wilcoxona. Wśród pacjentów z mCRPC porównanie poziomów CDC42 u pacjentów z różnymi cechami klinicznymi przeprowadzono za pomocą testu sumy rang Wilcoxona. W analizie antygen specyficzny dla prostaty (PSA), fosfataza alkaliczna (ALP) i dehydrogenaza mleczanowa (LDH) zostały podzielone na wysokie i niskie poziomy według odpowiedniej wartości mediany u pacjentów z mCRPC. Zmiany w czasie poziomu CDC42 określono za pomocą testu rang podpisanych Wilcoxona. Dane dotyczące przeżycia przedstawiono za pomocą krzywych Kaplana-Meiera i przeanalizowano za pomocą testu log-rank, a czynniki prognostyczne przesiewano za pomocą analizy regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. W analizie prognostycznej poziom CDC42 wynoszący 1000 pg/ml użyto jako punkt odcięcia z następujących powodów: (a) mediana poziomu CDC42 na początku badania u pacjentów z mCRPC wynosiła około 1000 pg/ml; (b) wartość 3/4 kwartyla poziomu CDC42 u zdrowych kontroli wynosiła około 1000 pg/ml. Wartość P < 0,05 uznano za istotną.

Jakie wyniki przyniosło badanie?

Średni wiek pacjentów z mCRPC wynosił 69,3 ± 9,2 lat. U 42 (58,3%) pacjentów stwierdzono ECOG PS równy 0, a u 30 (41,7%) pacjentów ECOG PS równy 1. Ponadto u 5 (6,9%), 25 (34,8%) i 42 (58,3%) pacjentów stwierdzono wynik w skali Gleasona przy pierwszej diagnozie odpowiednio ≤ 6, 7 i > 7. Liczba pacjentów z przerzutami do kości, węzłów chłonnych, tkanek miękkich i narządów trzewnych wynosiła odpowiednio 62 (86,1%), 35 (48,6%), 9 (12,5%) i 10 (13,9%). Mediana (zakres międzykwartylowy (IQR)) wartości PSA, ALP i LDH u pacjentów z mCRPC wynosiła odpowiednio 35,1 (24,1-105,1) ng/mL, 88,5 (68,0-138,7) IU/L i 208,6 (163,5-365,3) IU/L.

Poziom CDC42 był wyższy u pacjentów z mCRPC [mediana (IQR): 1012,5 (655,8-1671,3) pg/mL, zakres: 335,0-2538,0 pg/mL] niż u zdrowych kontroli [mediana (IQR): 606,0 (392,0-1007,0) pg/mL, zakres: 239,0-1603,0 pg/mL] (P < 0,001). Poziom CDC42 był dodatnio skorelowany z przerzutami do węzłów chłonnych (LNM) (P = 0,041) i przerzutami trzewnymi (P = 0,005) u pacjentów z mCRPC. Jednakże nie stwierdzono korelacji poziomu CDC42 z wiekiem, wynikiem w skali Gleasona, wcześniejszą prostatektomią, wcześniejszą radioterapią, wcześniejszą terapią hormonalną, wcześniejszą inną terapią, wynikiem ECOG PS, przerzutami do kości, przerzutami do tkanek miękkich, PSA, ALP lub LDH u pacjentów z mCRPC.

Poziom CDC42 zmniejszył się w M2 [mediana (IQR): 796,5 (505,8-1198,8) pg/mL] w porównaniu z wartością wyjściową [mediana (IQR): 1012,5 (655,8-1671,3) pg/mL] u pacjentów z mCRPC (P < 0,001). U 36 (50%) i 27 (37,5%) pacjentów z mCRPC poziom CDC42 przekraczał 1000 pg/mL odpowiednio na początku badania i w M2. Średni wskaźnik spadku CDC42 w M2 wynosił 18,2% ± 31,6%.

Krótsze rPFS obserwowano u pacjentów z wysokim poziomem CDC42 (> 1000 pg/mL) na początku badania w porównaniu z pacjentami z niskim poziomem CDC42 (≤ 1000 pg/mL) na początku badania (P = 0,035), natomiast OS różnił się między nimi (P = 0,096). Ponadto rPFS (P = 0,002) i OS (P = 0,043) były zmniejszone u pacjentów z wysokim poziomem CDC42 (> 1000 pg/mL) w M2 w porównaniu z pacjentami z niskim poziomem CDC42 (≤ 1000 pg/mL) w M2.

Jednoczynnikowa regresja proporcjonalnego hazardu Coxa wykazała, że CDC42 na początku badania (wysoki vs. niski) (P = 0,039, współczynnik ryzyka (HR) = 2,081), CDC42 w M2 (wysoki vs. niski) (P = 0,003, HR = 2,869), przerzuty trzewne (tak vs. nie) (P = 0,009, HR = 2,815) i LDH (wysoki vs. niski) (P = 0,030, HR = 2,184) były związane z gorszym rPFS u pacjentów z mCRPC. Ponadto, dalsza wieloczynnikowa regresja proporcjonalnego hazardu Coxa wykazała, że CDC42 w M2 (wysoki vs. niski) (P = 0,035, HR = 2,203), wynik w skali Gleasona (> 7 vs. ≤ 7) (P = 0,043, HR = 2,200), przerzuty trzewne (tak vs. nie) (P = 0,029, HR = 2,446) i LDH (wysoki vs. niski) (P = 0,014, HR = 2,527) były niezależnie związane z krótszym rPFS u pacjentów z mCRPC.

Czynniki wpływające na OS u pacjentów z mCRPC oceniano za pomocą jednoczynnikowej regresji proporcjonalnego hazardu Coxa, która sugerowała, że CDC42 na początku badania i w M2 nie mogą przewidzieć OS (oba P > 0,05), podczas gdy wynik ECOG PS (1 vs. 0) (P = 0,034, HR = 2,799) i przerzuty trzewne (tak vs. nie) (P = 0,021, HR = 3,078) były skorelowane z gorszym OS u pacjentów z mCRPC. Dalsza wieloczynnikowa regresja proporcjonalnego hazardu Coxa wykazała, że CDC42 na początku badania i w M2 nie były niezależnymi predyktorami OS, podczas gdy przerzuty trzewne (tak vs. nie) (P = 0,016, HR = 3,232) były niezależnie związane z krótszym OS u pacjentów z mCRPC.

Czy wyniki badania otwierają nowe perspektywy?

CDC42 kontroluje szereg reakcji fizjologicznych w komórkach i jest powiązany z występowaniem, progresją i przerzutami różnych złośliwych nowotworów. Jednak kliniczne zaangażowanie CDC42 u pacjentów z mCRPC nadal jest niejasne. Badanie to wykazało, że poziom CDC42 był nie tylko podwyższony u pacjentów z mCRPC w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, ale także skorelowany z LNM i przerzutami trzewnymi u pacjentów z mCRPC. Możliwe wyjaśnienia tych wyników były następujące: (1) CDC42 mógł promować proliferację komórek raka prostaty poprzez mediację fosforylacji PAK1, co sugerowało, że CDC42 mógł odzwierciedlać zdolność do złośliwej proliferacji komórek, podczas gdy pacjenci z mCRPC mieli silniejszą złośliwą proliferację komórek raka prostaty niż zdrowe kontrole; stąd poziom CDC42 był wysoki u pacjentów z mCRPC. (2) CDC42 regulował w górę metaloproteinazę (MMP) poprzez aktywację kinaz białkowych, takich jak PAK1, i promował przerzuty raka prostaty; dlatego CDC42 był dodatnio skorelowany z LNM i przerzutami trzewnymi raka prostaty.

Jednakże badanie wykazało, że poziom CDC42 nie był skorelowany z przerzutami do kości i przerzutami do tkanek miękkich. Autorzy uważają, że możliwe przyczyny tego są następujące: (1) Wielkość próby nie była wystarczająco duża, co prowadziło do niższej mocy statystycznej analizy. (2) W przypadku korelacji między CDC42 a przerzutami do kości, u 4 pacjentów bez przerzutów do kości występował wyjątkowo wysoki poziom CDC42 w porównaniu z innymi przypadkami, co znacznie wpłynęło na wyniki statystyczne. (3) W przypadku korelacji między CDC42 a przerzutami do tkanek miękkich, częstość występowania przerzutów do tkanek miękkich w mCRPC była niska, co prowadziło do niższej mocy statystycznej. Jednak są to spekulacje, do weryfikacji potrzebne są dalsze badania na dużą skalę.

Abirateron jest inhibitorem biosyntezy androgenów, który znacznie poprawia przeżywalność pacjentów z mCRPC. Jednak poziom CDC42 u pacjentów z mCRPC leczonych abirateronem z prednizonem jest rzadko badany. W tym badaniu poziom CDC42 był obniżony po 2-miesięcznej terapii abirateronem z prednizonem u pacjentów z mCRPC. Mogło to wynikać z następujących powodów: (1) CDC42 był aktywny po modyfikacji potranslacyjnej poprzez geranylgeranylację, podczas gdy abirateron mógł do pewnego stopnia hamować geranylgeranylację rodziny Rho (w tym CDC42). Dlatego poziom CDC42 zmniejszył się po leczeniu. (2) Prednizon regulował odpowiedź immunologiczną, ta ostatnia była ściśle związana z CDC42; dlatego CDC42 zmniejszył się po leczeniu. (3) Terapia abirateronem z prednizonem łagodziła złośliwą proliferację komórek raka prostaty w pewnym stopniu; jak wspomniano wcześniej, CDC42 mógł odzwierciedlać złośliwą proliferację komórek raka prostaty; dlatego poziomy CDC42 spadły u pacjentów z mCRPC, którzy otrzymali terapię abirateronem z prednizonem.

Oprócz zmian poziomów CDC42 u pacjentów z mCRPC leczonych abirateronem z prednizonem, rola CDC42 w przewidywaniu prognozy u tych pacjentów powinna również budzić duże zainteresowanie. Badanie to wykazało, że poziom CDC42 może przewidywać rPFS u pacjentów z mCRPC leczonych abirateronem z prednizonem. Zaskakująco, poziom CDC42 po 2-miesięcznej terapii abirateronem z prednizonem miał lepszą wartość prognostyczną dla rPFS. Mogło to wynikać z faktu, że (1) wysokie poziomy CDC42 promują progresję i przerzuty raka prostaty, prowadząc do pogorszenia stanu raka prostaty, a nawet śmierci u tych pacjentów. (2) Poziom CDC42 może odzwierciedlać odpowiedź na terapię abirateronem z prednizonem poprzez to, czy zachodzi geranylgeranylacja, więc jego poziom może przewidywać prognozę pacjentów z mCRPC leczonych abirateronem z prednizonem.

W badaniu występowały pewne ograniczenia: (1) Badanie miało małą wielkość próby, a związek między CDC42 a korzyściami z abirateronu z prednizonem u pacjentów z mCRPC wymaga potwierdzenia na dużej próbie w dalszych badaniach. (2) Próbka surowicy została pobrana do oznaczenia CDC42 w tym badaniu, podczas gdy inne rodzaje próbek mogą być walidowane w dalszych badaniach. (3) Okres obserwacji w badaniu był stosunkowo niewystarczający, dlatego potrzebny jest dłuższy okres obserwacji, aby dalej zweryfikować prognostyczną rolę CDC42 u pacjentów z mCRPC leczonych abirateronem z prednizonem. (4) Ze względu na retrospektywny charakter tego badania istniały pewne błędy i czynniki składowe, a możliwość uogólnienia wyników badania była ograniczona; dlatego w przyszłości potrzebne jest badanie prospektywne.

Poziom CDC42 w surowicy jest skorelowany z LNM, przerzutami trzewnymi i gorszym rokowaniem u pacjentów z mCRPC poddanych terapii abirateronem z prednizonem. Jednak do walidacji w przyszłości potrzebne są dalsze prospektywne, szeroko zakrojone i kontrolowane badania.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na 72 pacjentach z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem prostaty (mCRPC) wykazało istotną rolę białka CDC42 jako potencjalnego biomarkera prognostycznego. Poziom CDC42 był znacząco wyższy u pacjentów z mCRPC w porównaniu do grupy kontrolnej i wykazywał korelację z przerzutami do węzłów chłonnych oraz narządów trzewnych. Po dwóch miesiącach terapii abirateronem z prednizonem zaobserwowano spadek poziomu CDC42, co sugeruje odpowiedź na leczenie. Pacjenci z wysokim poziomem CDC42 wykazywali krótsze przeżycie wolne od progresji radiograficznej. Badanie, mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, wskazuje na potencjał CDC42 jako wskaźnika prognostycznego w terapii mCRPC, choć wymaga dalszej weryfikacji w badaniach prospektywnych na większej grupie pacjentów.

Bibliografia

Ma Yong, Cao Zhihua, Zhang Jiacheng, Zhu Xu, Zhao Zhonghao and Xiong Jinguo. Serum CDC42 level change during abiraterone plus prednisone treatment and its association with prognosis in metastatic castration-resistant prostate cancer patients. Discover Oncology 2025, 16(15), 1405-1414. DOI: https://doi.org/10.1007/s12672-025-02130-0.