Szybkie odstawienie prednizonu vs długotrwała terapia po przeszczepie nerki

Jakie protokoły immunosupresyjne porównało badanie?

Badanie kohortowe z dopasowaniem przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Minnesoty porównało 20-letnie wyniki pacjentów poddanych szybkiemu odstawieniu prednizonu (RDP) z pacjentami otrzymującymi długotrwałe leczenie prednizonem (MP) po przeszczepie nerki.

Analizowana populacja obejmowała dorosłych biorców przeszczepu nerki operowanych między wrześniem 1999 a wrześniem 2009 roku. W protokole RDP stosowanym w Uniwersytecie Minnesoty metyloprednizolon podawano śródoperacyjnie, a następnie prednizon doustny rozpoczynano w pierwszej dobie pooperacyjnej, stopniowo zmniejszając dawkę przez 5 dni i całkowicie odstawiając w 6. dobie po operacji. Dawkowanie innych leków immunosupresyjnych – globuliny antytymocytarnej, mykofenolanu i inhibitora kalcyneuryny – pozostało niezmienione w porównaniu do wcześniejszych protokołów z długoterminowym stosowaniem prednizonu. Grupę badaną stanowiło 1124 pacjentów leczonych protokołem RDP (361 po przeszczepie od dawcy zmarłego [DD] i 763 od dawcy żywego [LD]), których porównano z odpowiednio dopasowanymi biorcami leczonymi długotrwałym prednizonem (MP) z innych ośrodków transplantacyjnych.

Czy rezultaty dla dawców zmarłych i żywych się różnią?

W grupie biorców przeszczepu od dawcy zmarłego, przeżywalność pacjentów była znacząco lepsza w grupie RDP (współczynnik ryzyka [HR] = 0,76, 95% przedział ufności [CI]: 0,61-0,95, p = 0,02), z szacowaną 20-letnią przeżywalnością na poziomie 39,0% dla RDP w porównaniu do 32,3% dla MP. Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic w przeżywalności przeszczepu (HR = 0,93, 95% CI: 0,78-1,11, p = 0,40) ani w przeżywalności przeszczepu z cenzurowaniem zgonów (HR = 1,04, 95% CI: 0,80-1,34, p = 0,79). Szacowana 20-letnia przeżywalność przeszczepu wynosiła 21,0% dla RDP i 19,0% dla MP, a szacowana 20-letnia przeżywalność przeszczepu z cenzurowaniem zgonów wynosiła 51,2% dla RDP i 52,3% dla MP. Warto podkreślić, że 90,8% pacjentów z grupy RDP pozostawało wolnych od steroidów po 6 miesiącach, a 81,4% po 12 miesiącach.

W grupie biorców przeszczepu od dawcy żywego nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w 20-letniej przeżywalności pacjentów między grupami RDP i MP (HR = 0,91, 95% CI: 0,75-1,11, p = 0,37). Szacowana przeżywalność 20-letnia wynosiła 54,1% dla RDP i 51,9% dla MP. Podobnie, nie wykazano istotnych różnic w przeżywalności przeszczepu (HR = 0,95, 95% CI: 0,82-1,10, p = 0,50) ani w przeżywalności przeszczepu z cenzurowaniem zgonów (HR = 0,99, 95% CI: 0,82-1,21, p = 0,94). Szacowana 20-letnia przeżywalność przeszczepu wynosiła 32,4% dla RDP i 30,8% dla MP, a szacowana 20-letnia przeżywalność przeszczepu z cenzurowaniem zgonów wynosiła 56,7% dla RDP i 56,5% dla MP. W tej grupie 88,2% pacjentów RDP pozostawało wolnych od steroidów po 6 miesiącach, a 80,7% po 12 miesiącach.

Czy dalsze analizy potwierdzają korzyści RDP?

Analizy dodatkowe wykazały, że wśród pierwszorazowych biorców przeszczepu od dawcy zmarłego, RDP wiązało się ze znacząco lepszą przeżywalnością pacjentów (HR = 0,77, 95% CI: 0,61-0,99, p = 0,04), bez różnic w przeżywalności przeszczepu. Dla drugich przeszczepów oraz w grupach biorców od dawców żywych (zarówno pierwszych jak i drugich przeszczepów) nie stwierdzono istotnych różnic między protokołami RDP i MP.

Badanie to potwierdza wcześniejsze doniesienia, że protokoły RDP są związane z porównywalną lub lepszą przeżywalnością pacjentów i przeszczepów w porównaniu z protokołami MP, jednocześnie eliminując długotrwałe powikłania związane ze steroidami. Pomimo licznych badań wykazujących korzyści z RDP, w Stanach Zjednoczonych tylko 30-35% nowych biorców przeszczepu nerki otrzymuje taki protokół, częściowo z powodu obaw o wyniki długoterminowe.

Czy historia zmienia perspektywę stosowania steroidów?

Historycznie przed 2000 rokiem, immunosupresja po przeszczepie nerki w Stanach Zjednoczonych rutynowo obejmowała wysokie dawki prednizonu (do 2 mg/kg/dziennie), po których następowało powolne zmniejszanie dawki w ciągu pierwszego roku po przeszczepie. Powikłania związane z prednizonem, takie jak zaćma, cukrzyca, martwica kości, złamania, hiperlipidemia, przyrost masy ciała, zmiany skórne i wygląd cushingoidalny, a u dzieci zahamowanie wzrostu, były powszechne. Gdy pytano pacjentów po przeszczepie, wskazywali oni prednizon jako lek, który najbardziej chcieliby wyeliminować ze swojego protokołu immunosupresyjnego.

Warto zauważyć, że chociaż w niektórych randomizowanych badaniach RDP wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wczesnych epizodów ostrego odrzucania, epizody te były zwykle łatwe do leczenia i nie było różnic między grupami w odniesieniu do odrzucania opornego na steroidy. Te same badania nie wykazały różnic między grupami w przeżywalności biorców, przeżywalności przeszczepu, przeżywalności przeszczepu z cenzurowaniem zgonów lub funkcji nerki.

Liczne analizy ośrodków i rejestrów wykazały, że dla pierwszych przeszczepów nerek u wielu biorców “wysokiego ryzyka” – w tym Afroamerykanów, osób otyłych, pacjentów z potencjalnie nawracającą chorobą, biorców pediatrycznych, pacjentów z HIV, biorców nerek od dawców o rozszerzonych kryteriach oraz jednoczesnych przeszczepów nerki/trzustki – RDP w porównaniu z MP wiąże się z lepszą lub równoważną przeżywalnością pacjentów i przeszczepów. Podobnie, RDP wiąże się z równoważnymi wynikami w drugich przeszczepach od dawców żywych.

Czy wyniki badania są pozbawione ograniczeń?

Do ograniczeń badania należy jego retrospektywny charakter, analiza danych z pojedynczego ośrodka oraz fakt, że około 20% pacjentów rozpoczynających protokół RDP wymagało ponownego włączenia małej dawki prednizonu (5 mg dziennie) w ciągu pierwszego roku po przeszczepie z powodu niskiej liczby białych krwinek (WBC), przyczyn niezwiązanych z przeszczepem lub po leczeniu epizodu ostrego odrzucania. Większość populacji badanej stanowili biali, więc nie było wystarczającej liczby biorców w tej kohorcie do zbadania podgrup wysokiego ryzyka.

Podsumowując, dla większości biorców przeszczepu nerki, protokół RDP w porównaniu z MP, jest związany z lepszą lub równoważną 20-letnią przeżywalnością pacjentów, przeszczepu i przeszczepu z cenzurowaniem zgonów, przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka powikłań związanych ze steroidami.

Podsumowanie

Badanie kohortowe przeprowadzone na Uniwersytecie Minnesoty porównało skuteczność szybkiego odstawienia prednizonu (RDP) z długotrwałym leczeniem prednizonem (MP) po przeszczepie nerki w 20-letniej obserwacji. W grupie biorców od dawców zmarłych protokół RDP wykazał znacząco lepszą przeżywalność pacjentów (39% vs 32,3%), bez istotnych różnic w przeżywalności przeszczepu. W przypadku przeszczepów od dawców żywych nie zaobserwowano istotnych różnic między protokołami. Około 80-90% pacjentów pozostawało wolnych od steroidów po roku od przeszczepu. Dodatkowe analizy wykazały szczególne korzyści z RDP u pierwszorazowych biorców przeszczepu od dawcy zmarłego. Protokół RDP pozwala uniknąć długoterminowych powikłań steroidoterapii, takich jak zaćma, cukrzyca, martwica kości czy przyrost masy ciała, przy zachowaniu porównywalnej lub lepszej skuteczności w stosunku do protokołu MP.