ZR2-CHOP: przełom w leczeniu non-GCB DLBCL wysokiego ryzyka?

Czy zanubrutinib i lenalidomid mogą zrewolucjonizować leczenie non-GCB DLBCL?

Badanie fazy II oceniło skuteczność i bezpieczeństwo schematu ZR2-CHOP (zanubrutinib, lenalidomid plus R-CHOP) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B o podtypie non-GCB. Chłoniak ten, stanowiący 25-35% chłoniaków nieziarniczych u dorosłych, charakteryzuje się gorszym rokowaniem w podtypie non-GCB/ABC, z 2-letnim PFS po standardowej terapii R-CHOP wynoszącym zaledwie 40-70%.

Do badania zakwalifikowano 34 pacjentów z nowo zdiagnozowanym non-GCB DLBCL, potwierdzonym immunohistochemicznie przy użyciu algorytmu Hansa. Mediana wieku wynosiła 55 lat, 73,5% pacjentów miało zaawansowaną chorobę (stadium III-IV), 47,1% charakteryzowało się wysokim wskaźnikiem IPI (≥3), a 64,7% miało chłoniaka z podwójną ekspresją (DEL), definiowanego jako ekspresja MYC ≥40% i BCL2 ≥50%. W analizie molekularnej 39,3% pacjentów sklasyfikowano jako podtyp MCD, 14,3% jako BN2, 3,6% jako ST2, 3,6% jako N1, a pozostałe 39,3% jako inne podtypy. Około 34,5% pacjentów miało nieprawidłowości w genie TP53.

Jak wygląda kompleksowy schemat leczenia?

Schemat leczenia obejmował ciągłe podawanie zanubrutinibu (160 mg dwa razy dziennie), lenalidomidu (25 mg dziennie w dniach 1-7) oraz standardowego R-CHOP (rytuksymab 375 mg/m², cyklofosfamid 750 mg/m², doksorubicyna 50 mg/m², winkrystyna 1,4 mg/m² i prednizon 100 mg dziennie przez 5 dni). Dla pacjentów powyżej 70 roku życia zastosowano zredukowany schemat (ZR2-miniCHOP) z odpowiednio zmniejszonymi dawkami. Wszyscy pacjenci otrzymali profilaktykę przeciwinfekcyjną, w tym trimetoprim-sulfametoksazol, acyklowir oraz czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Większość pacjentów (88,2%) ukończyła wszystkie zaplanowane cykle leczenia. Mediana względnej intensywności dawki wynosiła 100% dla doksorubicyny, 96% dla zanubrutinibu i 100% dla lenalidomidu.

Czy efekty terapeutyczne spełniają oczekiwania?

Wyniki leczenia były imponujące. Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 100%, a odsetek najlepszej całkowitej odpowiedzi (CR) 97,1%. Po 3 cyklach leczenia 70,6% pacjentów osiągnęło CR/CMR, a 29,4% częściową odpowiedź (PR). Po 6 cyklach odsetek CR/CMR wzrósł do 94,1%. Przy medianie obserwacji wynoszącej 28 miesięcy, 79,4% pacjentów utrzymało CR/CMR. Dwuletnie wskaźniki PFS i OS wynosiły odpowiednio 84,8% i 96,8% w populacji FAS (full analysis set). W populacji PPS (per-protocol set), z medianą obserwacji 27 miesięcy, 80,8% pacjentów utrzymało CR/CMR, a 2-letnie wskaźniki PFS i OS wynosiły odpowiednio 79,9% i 95,8%. Co istotne, tradycyjne niekorzystne czynniki prognostyczne, takie jak status DEL, podtyp MCD, masywna choroba czy mnogie zajęcie pozawęzłowe, nie miały znaczącego wpływu na skuteczność ZR2-CHOP. Pacjenci z IPI ≥3 wykazywali jednak tendencję do gorszych wyników PFS.

Analiza krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) wykazała, że 84% pacjentów z wykrywalnym ctDNA na początku badania osiągnęło jego negatywizację w trakcie leczenia. Przy ocenie śródleczniczej 73,9% pacjentów było ctDNA-negatywnych, a na koniec leczenia odsetek ten wzrósł do 81,0%. Wszyscy pacjenci, którzy osiągnęli negatywizację ctDNA, uzyskali również CR/CMR. Pięciu pacjentów z PR i negatywnym ctDNA w ocenie śródleczniczej uzyskało CR/CMR do końca leczenia. Żaden pacjent, który osiągnął negatywizację ctDNA w ocenie śródleczniczej, nie powrócił do statusu ctDNA-pozytywnego na koniec leczenia. Czterech pacjentów pozostało ctDNA-pozytywnych przez cały okres leczenia, ale osiągnęło CR/CMR w badaniu PET-CT. Dwuletni wskaźnik PFS wśród pacjentów, którzy osiągnęli negatywizację ctDNA, wynosił 95,0%.

Jakie zagrożenia niesie ze sobą leczenie?

Pod względem bezpieczeństwa, wszyscy pacjenci doświadczyli działań niepożądanych związanych z leczeniem. Najczęstsze były: anemia (88,2%), zmęczenie (79,4%), trombocytopenia (73,5%), hipokaliemia (73,5%) i neutropenia (70,6%). Działania niepożądane stopnia 3-4 wystąpiły u 67,6% pacjentów, najczęściej neutropenia (50,0%), trombocytopenia (32,4%), gorączka neutropeniczna (23,5%), anemia (17,6%) i zapalenie płuc (17,6%). Warto zauważyć, że u jednego pacjenta rozwinęło się migotanie przedsionków stopnia 2, a u innego wystąpił krwotok z przewodu pokarmowego stopnia 3. Jeden pacjent zmarł z powodu wtórnej ostrej białaczki szpikowej w 33. miesiącu obserwacji.

Działania niepożądane doprowadziły do tymczasowego wstrzymania dawkowania R-CHOP, zanubrutinibu lub lenalidomidu odpowiednio u 17,6%, 64,7% i 41,2% pacjentów. Zmniejszenie dawki było konieczne u 17,6% pacjentów dla R-CHOP, 11,8% dla zanubrutinibu i 14,7% dla lenalidomidu. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 2,9%, 5,9% i 11,8% pacjentów odpowiednio dla R-CHOP, zanubrutinibu i lenalidomidu. Wszyscy czterej pacjenci, którzy przerwali jakikolwiek składnik terapii, byli w wieku ≥60 lat.

Co kryje się za nawrotem choroby?

Spośród sześciu pacjentów, u których doszło do progresji choroby, dwóch sklasyfikowano jako podtyp MCD, jednego jako BN2 i jednego jako N1. Trzech pacjentów miało nieprawidłowości w genie TP53. U pacjentów z nawrotem po leczeniu ZR2-CHOP zaobserwowano mutacje w genach związanych z przetrwałą sygnalizacją BCR (CD79A, CD79B i PTPN6), konstytutywną aktywacją szlaku NF-κB (MYD88 i TNFAIP3), zakłóceniem kluczowych regulatorów epigenetycznych (EP300, CREBBP i KMT2D), upośledzeniem szlaku TP53 (TP53, BTG2) oraz utratą odporności przeciwnowotworowej (B2M, CD58, CD83 i CIITA, fuzja PDCD1LG2). Dwóch pacjentów doświadczyło nawrotu w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS) odpowiednio po 18 i 19 miesiącach obserwacji. Obaj otrzymali wcześniej profilaktykę dokanałową podczas terapii pierwszej linii.

Czy ZR2-CHOP przełamuje historyczne bariery?

ZR2-CHOP wykazał potencjalne korzyści w porównaniu z historycznymi wynikami R-CHOP u pacjentów z non-GCB DLBCL. Mimo małej liczebności próby, kohorta ta reprezentowała populację stosunkowo wysokiego ryzyka, z ponad jedną trzecią pacjentów z podtypem MCD – znacznie wyższym niż ~14% częstość występowania w ogólnej populacji DLBCL – i prawie dwie trzecie sklasyfikowane jako DEL. W przeciwieństwie do wcześniejszych badań, gdzie dodanie ibrutynibu lub lenalidomidu do R-CHOP nie wykazało statystycznie istotnej przewagi nad samym R-CHOP, ZR2-CHOP osiągnął 2-letni wskaźnik PFS wynoszący 84,8%, co jest obiecującym wynikiem, szczególnie w tej populacji wysokiego ryzyka.

Badanie to, mimo ograniczeń wynikających z małej liczebności próby, sugeruje, że kombinacja zanubrutinibu, lenalidomidu i R-CHOP może stanowić obiecującą opcję leczenia dla pacjentów z nowo zdiagnozowanym non-GCB DLBCL, w tym także dla pacjentów z tradycyjnie niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi. Wyniki podkreślają również znaczenie profilowania genetycznego i monitorowania ctDNA w identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka oraz personalizacji strategii leczenia.

Podsumowanie

Badanie fazy II oceniło innowacyjny schemat ZR2-CHOP (zanubrutinib, lenalidomid plus R-CHOP) u 34 pacjentów z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B podtypu non-GCB, który charakteryzuje się gorszym rokowaniem niż standardowa terapia R-CHOP. Populacja badana obejmowała pacjentów wysokiego ryzyka, z czego 64,7% miało chłoniaka z podwójną ekspresją, 47,1% wysoki wskaźnik IPI, a 39,3% podtyp MCD. Wyniki terapeutyczne okazały się imponujące – całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 100%, a odsetek całkowitej remisji 97,1%. Dwuletnie wskaźniki przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego osiągnęły odpowiednio 84,8% i 96,8%. Co istotne, tradycyjne niekorzystne czynniki prognostyczne, takie jak status DEL czy podtyp MCD, nie miały znaczącego wpływu na skuteczność leczenia. Analiza krążącego DNA nowotworowego wykazała, że 84% pacjentów z wykrywalnym ctDNA osiągnęło jego negatywizację w trakcie leczenia, a dwuletni wskaźnik przeżycia wolnego od progresji wśród tych pacjentów wynosił 95,0%. Pod względem bezpieczeństwa wszyscy pacjenci doświadczyli działań niepożądanych, najczęściej hematologicznych, przy czym działania niepożądane stopnia 3-4 wystąpiły u 67,6% pacjentów. Spośród sześciu pacjentów z progresją choroby, trzech miało nieprawidłowości w genie TP53, a u pacjentów z nawrotem zaobserwowano mutacje w genach związanych z sygnalizacją BCR, aktywacją szlaku NF-κB oraz zaburzeniami regulatorów epigenetycznych. Mimo ograniczeń wynikających z małej liczebności próby, schemat ZR2-CHOP wykazał potencjalne korzyści w porównaniu z historycznymi wynikami R-CHOP, szczególnie w populacji wysokiego ryzyka, sugerując możliwość przełamania barier w leczeniu non-GCB DLBCL i podkreślając znaczenie profilowania genetycznego oraz monitorowania ctDNA w personalizacji strategii terapeutycznych.